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法布里病遺傳嗎
法布里病,又叫彌漫性體血管角質瘤或糖鞘脂類沉積癥,是X染色體性隱性遺傳先天性糖鞘磷脂代謝異常病,男性半合子呈完全表現型,女性雜合子表現輕微甚至無癥狀。
法布里病遺傳嗎

家族中史陽性的患者容易診斷,陰性的患者較易誤診。疑似患者應進行α-糖苷酶A活性的檢查,男性患者血漿和白細胞的α-糖苷酶A活性通常較低。無癥狀的女性雜合子血漿α-糖苷酶A活性可接近正常。基因突變檢測可幫助診斷,皮膚,腎臟或結膜等組織活檢可幫助診斷。

本病為性連鎖顯性遺傳疾病,致病基因定位于X染色體長臂中段Xq21至Xq24。因此,半合子男性病情重,而雜合子女性病情表現多樣,多數輕度異常(如僅有角膜環生狀混濁),甚至無癥狀,少數重如男性。該基因突變導致α-半乳糖苷酶A(一種溶酶體水解酶)缺乏,使終端α-半乳糖殘基不能從中性糖鞘脂(neutralglycosphingolipid)分子上解離,而使如此的中性糖鞘脂,主要為酰基鞘氨醇三己糖苷(ceramidetrihexoside),也有較少的酰基鞘氨醇三己糖苷沉積至體內各器官致病。臨床發現B型或AB血型的Fabry病患者常發病早、病情重,這是因為這兩種血型人群還具有另外兩個糖鞘脂——B和B1糖鞘脂,當α-半乳糖苷酶A缺乏時,它們亦不能解離掉分子終端的α-半乳糖殘基,該B及B1糖鞘脂也一同沉積至器官組織。由于B或AB血型患者比O或A血型患者有更多的糖鞘脂沉積,故病情重。

1967年Brady等闡明了該病的生物化學缺陷。他們認為溶酶體酶酰基鞘氨醇己三糖苷酶活性缺陷導致了神經氨醇分解代謝減低,從而導致細胞內神經氨醇半乳糖苷酰基鞘氨醇的沉積。上述細胞內沉積物a末端連接一個半乳糖苷殘基。由于人們對這一特異酶缺陷的認識,現在可以準確地診斷半合子的男性,并可以辨認雜合子女性攜帶者以及在宮內受到影響的胎兒。

現已明確,血管角質瘤綜合征是一種X連鎖遺傳的疾病,缺陷基因位于X染色體長臂上。半合子中該基因的外顯率很高,酶缺陷的臨床表現既有家族內也有家族間變異。α-半乳糖苷酶的整個基因組序列都已被破譯,而且可以得到足夠長度的cD-NA。不同家族分子排列不同,存在著外顯子突變、基因重排和堿基對缺失。受影響的半合子男性表現出多系統臨床表現,雜合子的女性則有著不同的臨床表現,也可無癥狀,但可找到脂質貯積的證據。

多數于10歲前起病。有四肢疼痛、感覺異常和少汗等表現。皮膚最初為毛細血管擴張,隨年齡增長而增多,擴大、呈單個或節狀紅黑色皮損,壓之不褪色,較大皮疹可有過度角化。好發部位為軀干下部、臂、股、髖部及會陰處,常兩側對稱,成簇出現。有時毛細血管擴張僅發生于內臟,出現缺血性心臟病及其他內臟器官損害,如腹痛等。眼部出現結膜、視網膜血管彎曲擴張、角膜混濁。腎臟累及表現為高血壓、血尿、輕度蛋白尿和脂肪尿以及各種腎小管功能障礙,如濃縮稀釋功能、酸化功能等。男性半合子常在10~40歲時出現氮質血癥,女性雜合子則表現各異,可為輕型和非進行型。B型和AB型者起病早且較嚴重。典型的臨床癥狀多見于男性患者,攜帶基因突變的女性雜合子可終身無癥狀,或40歲以后出現癥狀,癥狀較輕,但是可遺傳給兒子。

常見并發癥有胃腸道病變如餐后上腹不適,早飽感,惡心,嘔吐,腹瀉和腹部痙攣性疼痛,空腸憩室并腸穿孔,如腎血管病變比腎小球病變嚴重可并發腎梗死,其他如心臟損害嚴重者可出現心絞痛,心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。

1空腸憩室:比回腸多見,常在Treitz韌帶附近,可單發,但常為多發。如為多發,在下部腸道其數目逐漸減少,體積也較小,有時僅為很小的突出。但在回腸末段又不少見。

心絞痛:是指由于冠狀動脈粥樣硬化狹窄導致冠狀動脈供血不足,心肌暫時缺血與缺氧所引起的以心前區疼痛為主要臨床表現的一組綜合征。其特點為陣發性的前胸壓榨性疼痛感覺,可伴有其他癥狀,疼痛主要位于胸骨后部,可放射至心前區與左上肢,常發生于勞動或情緒激動時,持續數分鐘,休息或用硝酸酯制劑后消失。

心肌梗塞:是冠狀動脈閉塞,血流中斷,使部分心肌因嚴重的持久性缺血而發生局部壞死。臨床上有劇烈而較持久的胸骨后疼痛,發熱、白細胞增多、紅細胞沉降率加快,血清心肌酶活力增高及進行性心電圖變化,可發生心律失常、休克或心力衰竭。

4、充血性心力衰竭:系指在有適量靜脈血回流的情況下,由于心臟收縮和(或)舒張功能障礙,心排血量不足以維持組織代謝需要的一種病理狀態。

近年對法布里病的治療進行了大量的研究,以尋求病因治療,但目前還在探索中。至今本病主要為對癥及支持療法,特別是在疼痛和發熱期間。主要是針對神經性疼痛、慢性腎功能不全、心臟病變等臨床表現的對癥治療。

1)基因治療和去除酶解物治療:美國生物學評估和研究中心(CBER)2003年批準了Genzyme公司生產的Fabrazyme(agalsidasebeta,agalsidase),并用于Fabrys病患者。Fabrazyme是經基因工程制出的α-半乳糖苷酶A,代替了患者體內缺乏脂肪代謝酶。臨床試驗顯示Fabrazyme能通過彌補溶酶體酶的缺陷,啟動積聚的脂質分解,定期清除器官、細胞內的脂肪沉積,緩解患者的疼痛癥狀,改善心臟功能和穩定腎功能,但仍不能逆轉已存在的腎臟損害。盡管Fabrazyme在美國剛被批準,但它在歐洲的應用已有2年,在對58人的研究中,每2周靜脈用藥1次,可明顯清除2/3患者腎臟和其他組織的脂肪積聚,患者疼痛癥狀也有明顯減輕,擺脫了麻醉鎮痛藥,獲得了較好的療效。Fabrazyme的有效性研究和最終是否對患者有益,還有待進一步的研究。因Fabrazyme有一些嚴重的副作用,包括疼痛的輸液反應和變態反應。美國食品及藥品管理局(FDA)提醒在患者輸液時應仔細監測注意臨床副反應。其他提高酶活性的方法包括:如輸正常人血漿、移植胎兒肝、血漿置換、輸注白細胞、血小板、胎肝等,效果尚不肯定。

2)腎移植:進入終末腎衰后可作透析或腎移植對腎衰竭的患者有效。新近發現腎移植后,盡管α-半乳糖苷酶活性并無明顯上升,但在改善患者尿毒癥癥狀的同時尚改善了全身脂質代謝。有報道在移植腎上又發現糖鞘脂沉積,但此沉積慢而輕微,對移植腎危害不大。由于移植腎提供了α-半乳糖苷酶,部分患者移植后腎外表現有所改善。

對法布里病腎移植患者要多加注意,因其常有不可預期的高死亡率(1年和5年的死亡率分別為43%,47%);這多是由于膿毒血癥所致,現無證據表明法布里病腎功能衰竭患者的細胞和體液免疫系統與其他尿毒癥患者有什么不同。盡管典型的糖鞘脂包涵體會在移植腎中再次出現,但程度和嚴重性少有臨床意義。

3)對癥治療:主要是針對神經性疼痛、慢性腎功能不全、心臟病變等臨床表現的對癥治療。疼痛對加巴噴丁(Neurontin)、卡馬西平或鴉片類藥物反應差;阿司匹林可應用治療;高血壓可用血管緊張素轉換酶(ACE)抑制藥。對脂肪不耐受者,可應用專為脂肪吸收功能障礙者配制的Lipisorb液。此外,活血化瘀的中藥可能對控制本病的癥狀有所幫助。

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